在海外漂泊多年的Flynn Carson（Noah Wyle扮演）回到了纽约大都会图书馆，他打算重拾往日的工作，好好安顿下来。不过，一个怪梦让他的想法落了空，他被引到了新奥尔良。在那里，他卷入了臭名昭著的吸血鬼王子Vlad Dracul的巨大阴谋。Flynn必须像以前一样，战胜自己的恐惧，保护极具传奇色彩的神器－－《最后的晚餐》中的圣杯。 Jonathan Frakes将继续扮演Judson，昔日的图书馆员，如今已成为馆长。当过海军陆战队士兵的Judson在格斗方面是个好手。Jane Curtin也将沿袭自己在上一部影片中的角色－－Charlene－－古板、认真、刻薄、没有任何个人感情的人事主管。 《Heroes》中的女演员Stana Katic担任第三部的女主角。她的最新电影角色名叫Simone Renoir，是新奥尔良一家爵士乐俱乐部的歌手，她那催眠般的表演，很快就让花心的Flynn飘飘欲仙。事实上，她的秘密身份是圣杯的保护者，她将不惜一切代价阻止别人得到圣杯的下落。此外，她还有另一重身份－－400年前，吸血鬼王子Vlad Dracula将她变成了吸血鬼（唉，又是吸血鬼），她一直在苦苦寻找这个偷走她灵魂、让她只能行走在黑夜中的恶魔。Flynn当然愿意帮助她……一段爱恨交加的旅程开始了...

发哥饰演的“啸风船长”无疑是本集最大的看点，而九位海盗船长的集结更是让粉丝们大呼过瘾，本片的剧情编排同样是该系列最大胆也最精彩的 被大章鱼吞下去的杰克船长（强尼·戴普）进入了戴维·琼斯控制的“死界”——世界的尽头。为了拯救杰克，威尔·特纳（奥兰多·布鲁姆）、伊丽莎白（凯拉·奈特莉）和女巫等一行人也来到了“死界”。 找到杰克，他们一行人解开迷咒，逃出了世界尽头。而此时狡猾的卡特勒·贝凯特（汤姆·霍兰德）已经得到了戴维·琼斯（比尔·奈伊）的心脏，由此挟持戴维·琼斯，掌控所有的公海海盗，为东印度公司攫取利益。为了应对危难，各地海盗头目秘密集会，展开是否释放女海神，杀掉戴维·琼斯的争论。

前联邦调查局探员威尔·索耶（道恩·强森DwayneJohnson饰）和搭档本（巴勃罗·施瑞博尔PabloSchreiber饰）在一次行动中身负重伤。从此他们退下前线，归隐山林，另谋生计。威尔利用自身专场经营安保公司，和妻儿过着平凡富足的生活。某年，香港赵隆基知名富豪打造了一座结构复杂、高耸入云的摩天建筑明珠塔，为了顺利获得保险公司的高额保险，他通过本找到威尔，聘请他为明珠塔做安保评估。不知是计的威尔带着妻子萨拉（内芙·坎贝尔NeveCampbell饰）和一双儿女来到香港，谁知却落下了对手设置好的死亡陷阱。为了拯救家人，威尔在杀机四伏的摩天大厦中夺路狂奔……

1805年，拿破仑在欧陆纵横，而海战方面，只有英国舰队可以与之匹敌。英军杰克（RussellCrowe饰）船长与自己的军舰惊奇号受命拦截法方军舰地狱号进入南太平洋，两舰在巴西北海岸初次相遇，地狱号凭借优势火力与厚甲将惊奇号击败，杰克依靠浓雾天气勉强得脱。虽然初战不利，但曾经跟随纳尔逊将军的杰克对自己的军舰充满信心，拒绝返航并着手研究对手。不久两舰再次相遇，杰克使用诱饵战术扭转了局势，一路追踪到暴风雨肆虐的合恩角，杰克的执着引起好友船医斯蒂芬的反对，但是杰克拥有一支精英的团队，在种种不利之中，船员们将针对性的训练坚持了下来。斯蒂芬意外受伤让杰克停止追逐，暂留小岛休整，此行意外的为杰克提供了战斗灵感，很快地狱号再次出现，两舰终于迎来了宿命般的对决……本片获2004年奥斯卡最佳摄影奖、音效奖等十余项褒奖。